第八章 染色质修饰因子
8.1 组蛋白密码模型
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组蛋白是许多翻译后修饰的靶标，特别是在它们的氨基末端尾巴上，可以发生甲基化、乙酰化、磷酸化、泛素化和ADP核糖基化等多种翻译后修饰。
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组蛋白密码模型是目前解释组蛋白修饰在转录调控中作用的最通用模型。
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组蛋白密码模型显示，组蛋白修饰调控核小体结构，且多种组蛋白修饰以组合的方式行使功能，产生了特殊的染色质结构，决定了每一类基因特异性的表达。
组蛋白密码中的一些重要元素：
①在基因表达的激活和阻遏过程中，组蛋白尾巴的乙酰化和去乙酰化是主要的调控机制。
②与乙酰化相比，组蛋白甲基化标记之间具有明显的不同功能。
③H3K4me3主要在沉默的启动子上被发现，而H3K27me3与更大范围的基因组区域上的基因表达阻遏相关。
④H3K36me3水平与基因表达的水平相关。
⑤组蛋白修饰图谱使得识别远端增强子区域成为可能，这些区域显示了相对H3K4me1的富集和H3K4me3的删除。
8.2 组蛋白修饰酶
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给定染色质位置上的乙酰化状态是由两种作用相反的组蛋白修饰酶控制的：组蛋白乙酰化酶（HAT）和组蛋白组蛋白去乙酰化酶（HDAC）。
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组蛋白的甲基化也由两种作用相反的组蛋白修饰酶控制：组蛋白甲基化酶（HMT）和组蛋白去甲基化酶（HDM）。
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染色质大范围的乙酰化通常和转录激活相关；组蛋白甲基化大多介导染色质抑制，但在特定的残基上（如H3K4）的甲基化却导致转录激活。
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许多染色质修饰因子和其他核蛋白含有少量的共同结构域，他们可以特异性识别不同染色质的修饰（组蛋白的翻译后修饰可以看作是一种染色质标引）。
8.3 组蛋白标记的全基因组分析和它们的修饰酶
下面的例子可以加入到染色质标记功能的列表中（如ENCODE等大型项目），并整合到组蛋白密码模型中：
- CpG岛与高水平的组蛋白乙酰化和H3K4me3相关。
- 对多个细胞系中基因组范围的DNaseⅠ高敏感位点(DHS)分析表明，大约25%的DHS位点位于启动子或绝缘子区。
- 基因组范围内的组蛋白修饰图谱显示，分化细胞中的H3K27me3的封闭标记了不同的核结构或染色质区域，对基因起沉默作用。
结合组蛋白乙酰化和甲基化图谱，基因组范围内HAT和HDAC主要通过三种模式和基因表达相关：
- ①活性基因；
- ②引发基因；
- ③沉默基因。
在基因组范围内对其他染色质修饰定位的研究提供了更深入的认识：
- 各种染色质修饰因子可以结合到基因组的相同位点，并对应特异的染色质状态。
- 与染色质修饰因子相互作用的蛋白质是不同的，通过它们，染色质修饰因子可以识别不同的基因组位点。
- 染色质修饰因子的特定组合可以结合到一类功能相关的基因上。
- 比较不同的细胞系发现，染色质修饰因子在不同的基因组位点分布，但大部分仍然保持它们的模块化装配模式。
8.4 染色质修饰和疾病
- DNA的甲基化与组蛋白修饰与很多疾病的发生密切相关。
- 在好几类癌症中，发现了全局性的组蛋白修饰模式的改变。（主要是染色质修饰蛋白和甲基结合蛋白的突变或表达模式的改变）
第九章 基因组印记
9.1 绝缘子
绝缘子是那些能够限制位于核心启动子区附近的增强子或沉默子之间联系的一段基因组区域。
共有两种类型的绝缘子：
- ①增强子阻断元件：限制增强子和基础转录机器之间的相互作用
- ②边界元件：阻止受抑制的异染色质从沉默子区域向其他区域的延伸。
绝缘子包含基因组调节器CTCF的结合位点，其作用机制之一是作为一种物理屏障防止DNA成环。绝缘子可以彼此相互作用，形成绝缘体。
9.2 基因组调节器CTCF
- 转录因子CTCF有一个高度进化保守的、由11个锌指形成的DBD区。
- CTCF有三种作用：①阻断增强子活性；②防止异染色质延伸；③组织染色质间和染色体内部的结构。
9.3 基因组印记
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CTCF结合位点对DNA甲基化的敏感性是基因组印记的重要调控机制。
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印记基因在觅食适应性、社会行为和新陈代谢中具有重要作用，即这是出生后对环境影响所产生的一种特别应答。
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基因组印记是调控基因表达量的一种表观遗传机制，通过对胞内和胞外信号的应答，将基因的表达调节到各种环境所要求的水平。
第八、九章重要概念
第八章重要概念
- 组蛋白的翻译后修饰可以作为染色质标引。
- 组蛋白甲基化标记之间具有明确的不同功能，这和在哪个氨基酸上发生甲基化以及甲基化的程度相关。
- H3K27me3与大范围基因组区域的基因抑制相关；H3K4me3富集在激活的启动子上；表达的外显子区显示H3K6me3的大量富集；远程的增强子区显示H3K4me1相对富集以及H3K4me3的缺失。
- 给定染色质位点的乙酰化状态由组蛋白乙酰化酶和组蛋白去乙酰化酶控制，甲基化状态由组蛋白甲基化酶和组蛋白去甲基化酶控制。
- CpG岛与组蛋白高度的乙酰化以及H3K4me3相关；在分化细胞中大范围的H3K27me3封闭区域代表了染色质的抑制区域。
- 在活性基因中，检测到了高水平的HAT和HDAC。
- 沉默基因与H3K27me3相关，或者不与任何已知的染色质修饰相关。
- HDAC主要的功能是将活性基因区域的乙酰基团去除，这些乙酰基团是由HAT在转录起始和转录延伸阶段加入的。
第九章重要概念
- 绝缘子是那些能够限制增强子或沉默子与核心启动子区域之间通信的基因组区域。
- 有两种绝缘子：增强阻断元件和边界元件。
- 含有基因组调节器CTCF结合位点的绝缘子，往往缺乏核小体，侧翼为特异性修饰组蛋白，并通过染色质修饰因子和重塑因子来保持这种状态。
- 转录因子CTCF有一个高度进化保守的、由11个锌指形成的DBD区域。
- CTCF可以结合到各种绝缘子区域，发挥以下功能：①阻断增强子活性；②抑制异染色质蔓延；③组织染色体之间和内部的结构。
- 印记的机制可能更普遍地适用于在发育过程中发生暂时的时空调控甲基化的基因组区域。
- 绝缘子区域可以相互之间，或与核心启动子和增强子相互作用，造成基因的激活或抑制。
- CTCF作为一个基因组范围的表观遗传学屏障，它保护一类特定的印记和发育调控的序列免受DNA甲基化的异常修饰。
