第十章 表观基因组
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通过将相同的染色质标记遗传给子细胞，遗传信息便从一个细胞传递给它的后代。
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DNA甲基化被设定为用于细胞的长期信息储存。DNA甲基化不是对胞外信号产生的应答，而是一个遗传下来的基因抑制机制。在某些类型的细胞中，DNA甲基化是不必要的。在正常人类细胞中，仅3% ~ 6%的胞嘧啶被甲基化，并且CpG岛大多未被甲基化。
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CpG岛被定义为CG比例大于55%的至少200bp的区域，但在人类细胞中，它们一般长度为300 ~ 3000bp。
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在人类所有的核心启动子中，大约60%是高CpG含量的启动子，即它们的活性可以由DNA甲基化被调节。
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在活性染色质区域，即那些组蛋白被乙酰化的区域，基因组DNA是未甲基化的；而在抑制区域，其组蛋白被甲基化，DNA也被甲基化。
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组蛋白甲基化可以有助于指导DNA甲基化，而DNA甲基化可以作为DNA复制后一些组蛋白修饰的模板。
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基因组调控区域的DNA甲基化和基因表达之间存在明显的负相关关系。
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组蛋白修饰和DNA甲基化在基因沉默中具有不同的作用：组蛋白修饰主要是导致不稳定的和可逆的转录抑制，而DNA甲基化为高度稳定的沉默标志，不容易逆转。
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DNA甲基化模式是在胚胎发生的早期通过DNMT 3A和3B对DNA的从头甲基化获得并建立的，DNMT1优先作用于半甲基化的DNA。
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人类基因组的甲基化模式为双态式。
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在分化的细胞中，单独由组蛋白修饰而被沉默的多能性基因，将其暴露在适当的生长条件下，它们仍然可以转换回胚胎的表型。然而，当这些关键基因的核心启动子区域发生DNA甲基化时，在没有认为改变细胞内关键因素的情况下，细胞的重编程几乎不可能。
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基因组的许多区域由于发育早期发生的DNA从头甲基化，具有封闭的染色质结构。
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DNA甲基化是临床应用中最知名的表观遗传标志物。迄今为止最好的例子是癌症。
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抑癌基因如TP53和RB1的过度甲基化会导致它们的转录沉默。
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CpG岛发生超甲基化的同时，癌症细胞的基因组发生全局性的低甲基化，导致恶性细胞基因组比正常同类细胞少20% ~ 60%的5-甲基胞嘧啶。
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人类个体的表观基因组之间的差异比其基因组的变异更大。
第十一章 染色质重塑
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基因组大部分区域的不易接近性导致基因转录依赖染色质的重塑。一小段染色质上的核小体的重新定位就能改变包括启动子、增强子等在内的基因组调控区的可接近性。
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染色质重塑因子能够增加或降低转录因子对DNA的可接近性，用于靶基因的转录激活或抑制。
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染色质重塑复合物能够促使核小体沿染色质的滑动和从染色体上弹射脱落，也能够移除核心组蛋白H2A-H2B二聚体，以组蛋白变体替代。
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染色质重塑复合物分为四个家族：SWI/SNF、ISWI、CHD和INO80。这些复合体具有相同的重塑染色质的功能，但同时具有各自的特性。
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许多染色质重塑酶与组蛋白的翻译后修饰功能相关。
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组成型的活性基因在TSS上游具有典型的核小体贫乏区，即，它们具有开放的启动子区。
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高度受调控的基因的一个普遍特征是，在抑制状态下，基因具有封闭的核心启动子，即核小体邻近TSS。
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当转录受阻遏时，PolⅡ经常停滞于+1位核小体处，这种停滞是“蓄势”状态，直到PolⅡ接受释放或激活信号；而当PolⅡ减速慢行到转录起始位点下游时，这种停留被称为“暂停”。
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TSS附近染色质修饰和染色质重塑酶的活性能够提高核小体的转换率，使得转录因子以较高的速率识别调控区。
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第一个结合于封闭启动子区或增强子区的转录因子称为先锋因子。
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在基因转录被激活前，一个先锋因子较其他转录因子首先直接结合于基因组DNA。比较熟悉的先锋因子有转录因子MYOD1、GATA1、CEBP和FOXA1.
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先锋因子被动的结合方式仅体现为它们能够与基因组调控序列结合；先锋因子主动的功能活性体现为其帮助局部染色质的组织和开放，使得其他转录因子、染色质修饰因子、染色质重塑因子能够结合染色质。
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转录噪声是指在一个细胞群体中，某个基因在某个细胞中表达的可变性。低噪声意味着整个群体中基因表达的均一性，而高噪声意味着细胞群体中基因表达的高度可变。
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比起那些具有开放启动子的基因，具有封闭启动子的基因转录噪声更强。
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封闭启动子在以下两种状态下转换：转录爆发和抑制。这和组成型开放启动子的稳定的转录再引发是不同的。
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受染色质重塑因子调控的基因较那些受先锋转录因子控制的基因，其转录噪声更强。此外，细胞之间较高的转录噪声对应环境压力，而较稳定的基因主要发挥管家基因的功能。
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转录动力学模型显示，在不同染色质状态下的蛋白质复合物的组装具有顺序性，染色质模板在介导这种顺序性组装的过程中是必需的。这种顺序组装步骤的数量影响了转录激活过程的动力学。
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转录的多层次控制显示了基因激活的复杂性，而基因关闭则较为简单。
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受多重蛋白关联顺序控制的基因，其转录表现为脉冲式。
第十二章 染色质结构
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在细胞核内，染色体具有倾向性的空间定位，称为染色体领域。
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核纤层是由中间丝和膜相关蛋白构成的致密的网状结构，对核提供机械支撑，构成了核骨架。
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染色质与核骨架之间精细的接触产生了它的空间结构组织。
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染色质的定位，以及相应的基因的定位，并不是静态的。单个基因或小的基因簇与核骨架间的联系存在动态变化。
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在细胞核内，基因在空间上的定位对其激活非常重要。
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CTCF参与LAD边界的形成，在建立染色体内或染色体之间长距离的联系方面发挥重要功能。
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除了增强子和绝缘子环，在基因的起始和终止区也可以形成环。
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在细胞核内，染色质环的网络与蛋白质网络具有相似性：一个因子或许是多个非重合复合物的一部分。
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在染色质领域之间的染色质内部空间存在多种亚核结构，如“核焦点”、“核散斑”、“核体”以及“核斑点”等。
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三种类型的RNA聚合酶都在各自的转录工厂区域聚集。这些RNA聚合酶的模板，即DNA，只有在位于相关转录工厂时才能够被转录。
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在每个核中，转录工厂的数目从几百到几千不等。不同数量的转录工厂依赖于细胞型和细胞分化状态。
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转录机器并非被招募到染色质模板并沿模板运动，而是基因移动到已经在转录工厂中固定化的聚合酶附近。
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基因表达的效率与基因移动并接触转录工厂所用的时间相关。一个基因可以通过将自己定位于那些经常与转录工厂发生联系的基因附近，提高转录效率。
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染色体领域和转录工厂的相对定位于疾病的发生相关。
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在肿瘤细胞中，经常发现染色体领域位置的改变。
