一、2014年——拉美混合人群的地理结构、表型变异和自我识别（PLoS Genet）
1.Title:
2.Background:
- 拉丁美洲，美洲印第安人与来自欧洲和非洲的人们之间有着广泛的融合历史。其结果是，拉美地区的个体具有高度异质性的遗传背景，并且在身体外观上表现出很大的差异。拉丁美洲为探寻非洲人、欧洲人和美洲印第安人之间外观差异的遗传基础提供了绝佳的机会。此外，拉丁美洲还提供了探寻遗传、身体/社会因素的相互作用对种族/人种自我识别的绝佳环境。
3.Question/Gap:
- 除了色素沉积以外，对大多数人类外表变化变异的遗传基础知之甚少。
4.Aims, Novelty/Significance:
- 介绍了迄今为止在拉丁美洲进行的关于遗传祖先、外观多样性和祖源自我认知方面最广泛的分析。
- 对来自五个国家（巴西、智利、哥伦比亚、墨西哥和秘鲁）的7342名受试者的样本中的个人祖源比例进行了评估，并基于一系列的身体特征和祖源自我认知，对上述人群进行了表征。
- 样本中混合人群比例的地理分布揭示了广泛的人口结构，这说明了人口历史对拉丁美洲遗传多样性造成了持续性的影响。在研究的大多数表型中，均检测了到了显著的祖源效应。但是，祖源仅能解释一部分的总体表型变异。使用遗传估计方法和自我识别方法的祖源结果具有显著的相关性，但是相对于遗传估计，某些身体属性会强烈影响自我感知和对祖源的自我感知。
5.Approaches (major):
- 表型分析——社会经济信息与祖源的自我认知（调差问卷）——遗传混合分析——地理分析。
- 为了评估祖先对表型的影响，研究使用了多元回归模型，包括基本协变量（年龄，性别，国家，教育程度，财富以及可选的BMI和身高）。根据性状，使用了多个线性（对于连续性和有序性状）或对数（对于二进制特征）回归。
6.Predicted results (major results):
-
1.使用30个SNP marker进行了个体水平的祖源评估，与使用50000个marker获得的评估结果相比，祖源的相关性达到了70％。
-
2.拉美地区的不同国家之间、国家内部的个体之间以及社会经济阶层之间存在着显著的祖源地理差异，这种差异与人口历史和人口普查的信息一致。
-
3.遗传祖源能够对身体外观的许多方面产生影响。
-
4.自我感知受到身体外观的高度影响，而基于身体外观的变化所产生的祖源认知偏差和遗传估计的祖源结果具有着相关性：对美洲印第安人和非洲人祖源的自我感知强的人群，他们会高估遗传祖源；对美洲印第安人和欧洲祖源的自我感知较低的人群，他们会低估遗传祖源。
-
5.大多数反映祖源效应的表型性状对自我认知偏见产生了显著的影响。色素沉着的效应特别显著：皮肤色素沉着较低的人往往高估了他们的欧洲祖源，而色素沉着程度较高的人则高估了他们在美洲和非洲的祖源。
7.Pitfuls & alternative approaches/remaining questions:
在拉丁美洲的多个国家中，美洲印第安人与来自欧洲和非洲的人们之间有着广泛的融合历史。其结果是，该地区的个体具有高度异质的遗传背景，并且在身体外观上表现出很大的差异。拉丁美洲为探寻非洲人、欧洲人和美洲印第安人之间外观差异的遗传基础提供了绝佳的机会。此外，拉丁美洲还提供了探寻遗传、身体外观和社会经济因素的相互作用对种族/人种自我识别的绝佳环境。
本文介绍了迄今为止在拉丁美洲进行的关于遗传祖先、身体外观多样性和祖源自我认知的最广泛的分析。研究人员首先观察到整个拉美地区在祖源上存在显著的地理差异，这种差异与人口历史和人口普查的信息一致。他们的结果表明，遗传祖源能够对身体外观的许多方面产生影响。此外，对祖源的自我认知会受到身体外观的高度影响。相比于使用遗传手段来评估个体的祖源信息，使用自我认知的方式来评估祖源会受到身体外观差异的影响，而使祖源评估结果产生偏差。
二、2015年——耳朵形态变异GWAS（Nature Communications）
1.Title:
A genome-wide association study identifies multiple loci for variation in human ear morphology
2.Background:
- 目前存在着一系列影响人类耳廓发育的疾病，有的是单独发生，有的则属于复杂综合征的一部分，会影响到多个器官。人与人之间耳廓的形状和大小也有很大的非病理性差异，这种差异受年龄、性别和种族的影响。
3.Question/Gap:
- 对罕见的家族性小耳畸形病的研究已经证实，HOXA2基因的突变可以严重影响耳廓的发育，然而目前尚无影响正常耳廓形态的遗传变异的报道。
4.Aims, Novelty/Significance:
(1) Aims:
- 对没有耳廓异常的拉丁美洲人群样本进行GWAS研究，以期鉴定出影响正常耳廓形态的遗传变异。
(2) Novelty:
- 样本量大（超过五千例）、样本异质性高（拉美混合样本）。
(3) Significance:
- 鉴定出了影响人类耳廓形态正常变异的第一个遗传变异。
5.Approaches (major):
- 对5062个样本的耳廓照片进行十个特征的表型评估；用Omni Express BeadChip进行基因分型；祖源评估、狭义遗传率评估；使用PLINK做多重线性回归，使用FastLMM13进行全基因组关联测试；使用MULTIPHEN对全体表型进行多变量分析；使用METAL进行荟萃分析；特点基因的小鼠功能验证实验
6.Predicted results (major results):
6.1 Variation in the pinna traits examined
- 耳垂附着与耳垂大小呈中度显著负相关。
- 所有性状的遗传力为中等且显著，其中耳突的遗传力最高（61%），耳屏大小的遗传力最低（25%）。
6.2 Primary association analyses
- 6个性状与7个基因组区域的SNP具有全基因组显著关联：耳叶大小（2q12.3、2q31.1、3q23和6q24.2）；耳叶附着（2q12.3和2q31.1）；耳廓螺旋（2q12.3和4q31.3）；耳廓折叠（1p12和18q21.2）；耳朵突出（2q12.3）；耳屏大小（1p12）。
6.3 Secondary analyses
- 没有明显证据能够表明某一类关联在不同国家之间存在效应大小的异质性。全基因组荟萃分析未发现与耳廓形态显著相关的其他区域。
- 七个index SNP提供了适度的表型预测准确性。
6.4 Features of associated regions
（1）2q12.3区域：该区域的SNP显示出与四个特征（耳垂大小、耳垂附着、螺旋和耳朵突出）的关联
- SNP rs3827760与所有四个特征的关联性最强，其会导致EDAR的胞内death domain的p.Val370Ala替代，并最终影响EDAR与EDARADD的互作。EDAR信号在产前发育过程中起作用，以指明外胚层附件（例如毛囊，牙齿和腺体）的位置，大小和形状。
- 表达EDAR370A或具有增强的EDAR功能的小鼠表现出增厚和拉直的毛发纤维。
- 原位杂交确认了发育中耳廓远侧边缘的Edar表达，以及发育中毛囊的特征性表达。Edar^dlJ和Edar^Tg951的小鼠分别具有Edar功能的丧失和增强。
（2）1p12区域：该区域的SNP显示出与反螺旋折叠和反螺旋大小的关联
- 与转录因子编码基因TBX15重叠，该基因突变会导致人类颅面畸形和耳廓发育不良。TBX15基因座的SNP rs17023457与抗耳屏大小和抗螺旋折叠具有最强关联。
- 有趣的是，rs17023457也位于转录因子CART1的结合位点上，其突变会导致小鼠产生一系列颅面和软骨异常。rs17023457在CART1结合位点的位置强烈表明，该SNP可以直接影响与软骨发育相关的邻近基因（例如TBX15）的表达。
- 后续的实验表明，CART1或具有相同序列特异性的其他核DNA结合蛋白能够结合包括rs17023457的增强子上，该SNP处的变异能够决定结合及激活与否。
7.Pitfuls & alternative approaches/remaining questions:
- 需要进一步评估上述基因组区域在耳朵发育及各类疾病中的作用。
- 哺乳动物的耳廓形态在温度调节、听觉和声音定位方面显示出了大量的与进化适应有关的证据，因此还需要深入研究上述基因组区域的变异是否与耳廓的适应变化有关。
- 对决定耳廓形态的遗传因素的了解，可以促进法医学的发展。
三、2016年——头皮毛发GWAS（Nature Communications）
1.Title:
2.Background:
- 头发外观具有高度遗传性，某些性状在大陆土著群体中表现出高度分化。
3.Question/Gap:
- 有人提出，在现代人类进化过程中，头发外观的变化受到选择的影响。
4.Aims, Novelty/Significance:
- 为了进一步了解人类头发变异的遗传基础，我们对欧洲、美洲土著和非洲混血祖先的个体进行了全基因组关联研究（GWAS），这些个体在头发外观上表现出高度的遗传多样性和广泛的变异。
5.Approaches (major):
- 表型测定——基因分型——显著关联的特征——GWAS
6.Predicted results (major results):
6.1 GWAS中鉴定出的候选基因
-
头发形状与SNP rs3827760的关联性最强，该SNP与EDAR基因重叠；
-
胡须密度与EDAR第一内含子rs3827760上游62 kb处的rs365060的关联性最强；后续做了小鼠实验：与EDAR基因对胡须厚度的影响一致，发现EdarTg951/Tg951株与野生型小鼠相比具有显著的较低的下巴毛囊密度。
-
除2q12外，毛发形状与1q21、10p14和16p11的SNP有关：16p11区域的rs11150606（编码PRSS53基因的Q30R替换）、1q21.3区域的rs11803731（编码TCHH基因的M790L替换）、10p14区域的SNP与GATA3基因下游150 kb的LINC00708重叠。
-
眉毛厚度与3q23区域的SNP显示出全基因组显著关联，该SNP与FOXL2基因重叠。
- 单眉与2q36区域的SNP显示出全基因组显著关联，在PAX3基因下游约70kb的rs2395845中观察到最强的关联。
- 头发灰白与IRF4基因第四个内含子中的SNP rs12203592显示出全基因组显著关联。
6.2 PRSS53和头发形状
- rs11150606编码PRSS53的R30Q替代，通过影响酶的加工来影响毛发形状。
- 为了探讨PRSS53在头发发育中的作用，在头发生长活跃期对人类头皮毛囊进行了免疫组织化学研究：PRSS53的表达主要分布在发育中的IRS、毛纤维前皮质和部分球黑素细胞中；PRSS53在IRS角质形成细胞亚群中表达增加，与毛纤维角化和IRS角化的早期和晚期相对应；PRSS53的表达似乎是作为毛纤维分化的一个功能而被调节的。
- 为了评估PRSS53中Q30R替代对细胞的影响，作者做了一系列实验，证实了PRSS53中Q30R的取代可以影响酶的加工和分泌。
6.3 关联基因区域的选择特征
- 最强的选择信号：涉及欧洲人的色素沉着基因和东亚人的EDAR基因。
- 为了评估选择因素是否会对人类头发形态相关的基因区域造成影响，作者对CANDELA样本中显示与毛发性状相关的区域进行了检查，以评估是否存在丰富的选择特征。
- 作者发现，与全基因组分布相比，头发相关基因区域的CMS得分显著更高，具有显著CMS得分的SNP比例显著更高。
- 值得注意的是，在ASN数据中观察到与头发形状相关的PRSS53区域中SNP的CMS得分显著，在编码PRSS53中Q30R替代的SNP rs11150606中观察到了最高的CMS得分；在EDAR区域，观察到与头发形状关联的SNP rs3827760附近有强选择信号。
- 作者还观察到CEU中与胡须厚度相关的内含子EDAR变体的显著选择信号（独立于上述讨论的rs3827760）。
7.Pitfuls & alternative approaches/remaining questions:
- 对于毛囊中形成的头发外观是否可以被修饰，仍待探索，包括评估头发变白是否可以被延缓或阻断，以及对IRF4影响头发变白的机制进行阐释等。
- “法医学上的DNA分型法”的实施有望在生物样本可用但缺乏关于其贡献者身份的其他信息的情况下提供一种调查工具。
- 考虑到拉丁美洲人口的高遗传和表型多样性，需要有适当的工具在这方面进行可靠的表型预测。
四、2016年——面部变异GWAS（Nature Communications）
1.Title:
2.Background:
- 人类在面部特征上表现出广泛的变异，长期以来，体质人类学家一直利用这种变异来研究人类种群的多样性，包括这些特征受到环境适应影响的可能性。
- 一系列的分类和定量的颅面特征已经被用于法医学研究，以便人类识别和评估祖先。
- 面部表型的遗传率估计为∼60–90%。
3.Question/Gap:
- 我们目前对普通人群中可变面部外观的分子遗传学基础了解甚少。迄今为止，仅发表了两项在欧洲人中进行的面部特征GWAS研究。
4.Aims, Novelty/Significance:
(1)Aims:
- 鉴定出影响面部形态变异的基因。
(2)Novelty:
- 数据量大且异质性高：对6275拉美人群的ordinal面部表型进行了GWAS，对2955拉美人群的quantitative面部表型进行了GWAS。
- 使用了2D的顺序标记和3D的定量标记来测量面部表型。
(3)Significance:
- 该研究有助于发现并鉴定出对面部发育有重大影响的罕见遗传变异。
- 该分析方法鉴定出的基因在颅面发育中起着重要作用。
5.Approaches (major):
- 6275拉美人群、14个面部表型—— Illumina’s OmniExpress BeadChip做基因分型、1000 Genomes data插补——4个显著关联的基因组区域。
6.Predicted results (major results):
6.1 Study sample and ordinal phenotypes
- 测表型——GWAS——找关联性——评估狭义遗传率。
- 上下唇厚度之间的相关性最强，其次是前额轮廓和眉脊突出。
- 性别与眉脊突出、前额轮廓的相关性最强；年龄与上下唇厚度的相关性最强；BMI与眉脊突出的相关性最强；遗传祖先与唇厚之间的相关性最强。
- 最高的遗传力估计为鼻子突出，最低的是小柱倾斜度。
6.2 GWAS for ordinal phenotypes
-
用PLINK做GWAS-评估显著关联的SNP区域——FDR测试——用METAL做meta-analysis——multivariate GWAS
-
小柱倾斜度和鼻梁宽度分别在4q31和6p21区域显示出与SNP显著关联，鼻翼宽度在7p13和20p11区域显示出与SNP显著关联。
6.3 Follow-up analyses
- 作者从与GWAS相同的国家/地区从另一组501个人获得了数据，并将其用作复制样本，这些个体的表型和基因型与GWAS样本相同。
- 作者从2955拉美人群的子样本中获得了ordinal性状相关的7个面部quantitative性状数据（基于3D标记），并对其做了GWAS。由于鼻根和鼻梁宽度的ordinal评估产生了全基因组的显著关联（但无法用3D标记），作者对这2955拉美人群的正面照片进行了2D标记，并获得了这两个性状的测量值。最后，此外，作者使用了3D标记来测量鼻孔位置。
- 在ordinal和quantitative的关联性状中，鼻翼宽度和下唇厚度最强，小柱倾角的相关性最低。
- 在最初检测的9个ordinal性状中，有6个在quantitative性状中呈现出全基因组范围的显著关联。
6.4 Candidate genes in regions associated with facial morphology
（1）2q12区域：最有可能的是DCHS2，但SFRP2也是候选基因之一
- 2q12与下巴突出相关，显示出广泛的LD，并与EDAR基因重叠。该区域的index SNP（rs3827760）的衍生G等位基因编码EDAR（370A）intracellular death domain的功能替代，并与下巴突出的减少有关。
- 作者发现下颌骨长度与基因型之间存在显著关联，长度随着Edar功能的增加而减小，这与在CANDELA样品中检测到的370A变体与下巴突出减少的关联相一致。
- 小柱倾角与4q31的SNP有suggestive关联，该SNP从DCHS2基因的3’段延伸到SFRP2基因的内含子区域。在DCHS2内的rs12644248和SFRP2内的rs2045323中分别观察到了最强关联信号。
- 鼻子突出和鼻子尖角：均在rs2045323最强，在rs12644248为suggestive。此外，SNP rs2045323与rs12644248不在强LD中。
- 上述结果表明，DCHS2中rs2045323周围的关联信号与DCHS2内rs12644248的峰值信号在某种程度上是独立的。基因间SNP rs2045323位于进化保守区域，表明该SNP可能起到基因调控作用。
背景知识：EDAR是EDA信号传导途径的一部分（包含EDA、EDAR和EDARADD），它在产前指定外胚层附属物（毛囊、牙齿和腺体）的位置、大小和形状。death domain主要参与EDAR与EDARADD的相互作用，其中370A变体的活性高于祖先变体。rs3827760的G等位基因在欧洲人和非洲人中不存在，但在东亚人中出现的频率很高，在美洲土著人中基本上是固定的。该SNP与东亚人特有的牙齿形态、头发类型和汗腺密度有关。
最近，作者在同一个研究样本中发现，rs3827760对耳廓形态的影响包括：耳廓大小和附着、耳突和螺旋滚动。EDA途径中的突变导致少汗性外胚层发育不良。这种疾病的特点是汗腺数量减少，少牙，头发数量减少和面部畸形，包括明显突出的下巴。
（2）6p21.1区域：
- 6p21.1区域与鼻梁宽度相关，与SUPT3H和RUNX2基因重叠。
- SUPT3H/RUNX2重叠区域的SNP关联信号最强，在SNP rs1852985处达到峰值。
- RUNX2中的罕见突变会导致颅骨发育不良，这是一种常染色体显性遗传疾病，涉及颅骨骨化的改变。
（3）7p13区域：
- 7p13区域与鼻翼宽度相关，位于GLI3基因的第三个内含子上。
- 在SNP rs17640804处的关联信号最强。
- GLI3基因突变可导致与颅面部和四肢异常相关的孟德尔病，包括GCPS（格里格头多发性综合征）。GCPS的特征是一系列颅面异常，包括宽鼻。
（4）20p11区域：
- 20p11区域与鼻翼宽度相关，位于LINC01432上。
- 在rs927833处的关联信号最强。
- 该SNP周围存在大量的LD，并且对于延伸至PAX1约400 kb区域上的SNP，存在suggestive关联。PAX1是该区域的强候选基因，其是一类关键的发育转录因子。
- PAX1通过参与调控途径影响软骨细胞分化，调控途径还包括RUNX2和SOX9。
- PAX3已被两次报道影响鼻位置，作者在此也复制处了这种关联。
7.Pitfuls & alternative approaches/remaining questions:
- 由于quantitative性状比categorical性状在检测遗传效应方面具有更高的能力，因此最近识别面部特征基因的研究，主要集中在三维图像数据的定量评估上。但是，除了PAX3-鼻位置的关联以外，目前的表型分析工具并未鉴定出什么可靠的遗传标记。
- 由于CANDELA样本的样本量相对较大，且具有广泛的表型和遗传多样性，作者利用分类标记鉴定遗传效应也具有很高的功效。初始的分类分析可以增加后续的定量分析的功效。
- 作者发现，在本文中确定的影响鼻子形状的基因区域，和他们之前在同一研究样本中确定的耳廓形态的基因区域之间没有重叠，但观察结果与以下观点一致：面部特征可能受到许多对不同结构具有独立影响的基因的影响。
- 总之，本文确定了五个影响面部特征正常变异的基因区域，这些区域具有强大的候选基因，能够影响到颅面发育和进化。进一步研究这些基因区域在哺乳动物面部特征进化多样性中可能扮演的角色将十分重要：包括在古代和现代人类中衍生特征的出现，以及它们在面部解剖适应性特征进化中的潜在参与。
- 对CANDELA样本的进一步研究，包括额外的数量性状分析和三维成像技术的开发，将有助于更全面地描述人类面部的遗传结构。
五、2016年——拉美人群混合review（CURR OPIN GENET DEV）
1.Title:
2.Background:
拉丁美洲人可以说是世界上最近混合人口最多的国家。这反映了移民（主要是欧洲人和非洲人）大规模定居的历史，以及他们从1492年开始与当地土著不同程度的混合。这一过程导致拉丁美洲人口呈现出广泛的遗传和表型多样性。
3.Question/Gap:
- 历史记录无法准确评估这些事件对拉丁美洲当前人口血统的影响。
- 而遗传学研究则能够更好地描述这段历史的生物学相关性，包括对种群结构和个体祖先的详细描述。
4.Aims, Novelty/Significance:
(1)Aims:
- 回顾遗传分析是如何应用于研究这个群体的人口历史，包括交配模式、群体结构和祖先。
- 回顾拉丁美洲的最新分析如何有助于阐明人类复杂性状的遗传结构。
(2)Novelty:
作者回顾了拉丁美洲人口历史的遗传分析中的一些主要发现，这一历史对该地区表型多样性的影响，以及如何利用这些发现来剖析复杂的人类特征的遗传结构。
(3)Significance:
拉丁美洲的混合历史，以及由此产生的该地区的广泛多样性，代表了一个为遗传关联研究提供有利环境的自然实验。
5.Approaches (major):
- Review
6.Predicted results (major results):
6.1 Genetic history of Latin America
- 拉丁美洲人口混合过程中存在着强烈的性别偏见：其父系祖先主要追溯至欧洲人（移民男性），母系祖先追溯至美洲土著人（土著女性）。
- 拉丁美洲人在个体与个体之间以及不同的地理区域之间，均显示出了祖先血统上的较大差异（非洲/欧洲/土著人）。
- 次大陆血统：墨西哥人的美洲土著祖先成分与Native Meso-Americans最密切相关，而秘鲁人和智利人与Andean natives人关系最密切，而哥伦比亚则最接近南美洲西北部的Chibchan-Paezan群体。
6.2 Genetic admixture and phenotypic diversity in Latin America
- 拉美人群存在遗传异质性、表型多样性、疾病易感性的差异。
- Admixture mapping：旨在鉴定祖先变异与表型变异相关的基因组区域（病理与非病理表型相关联的loci）。
- 在外貌特征相关的性状中，有许多是高度遗传的，且在大陆群体之间表现出相当大的差异。
- 拉美人群相关的GWAS研究，既replicate出了一些欧洲人群体中已报道的loci，也鉴定出了一些新的loci，这些新的loci显示出欧洲人和美洲土著人等位基因频率的显著差异。
- 总之，拉丁美洲人的高遗传多样性和表型多样性可以增强遗传关联分析的能力，并为更全面地描绘人类复杂性状的遗传结构做出重大贡献。
7.Pitfuls & alternative approaches/remaining questions:
- 进一步评估自然选择在表型相关loci的形成模式中所起的作用，将很有意义。
- 除了研究前哥伦比亚时期的定居模式，还可以研究后哥伦比亚时期因素对拉美人群的遗传组成的影响（混合方式、交配模式和选择因素）。
- 将拉丁美洲的殖民化（即人口混合）、特定疾病的遗传变异以及特定的环境因素联系起来，尝试阐明其相互作用的机制。
- 未来研究的另一个重要主题，尤其是针对面向拉丁美洲的精准医学计划的未来发展，是大陆亚结构在多大程度上可能影响与疾病相关的表型。
- 遗传和社会经济因素的互作是如何影响拉美人群的生物多样性和疾病易感性，仍待研究。这些主题的进一步研究对于生物医学中有效基因组学应用的开发具有普遍意义。
六、2017年——美洲遗传分化（Annu. Rev. Genom. Hum. Genet.）
1.Title:
The Genetic Diversity of the Americas
2.Background:
- 美洲的历史涉及数以百万计的美洲土著、欧洲人和非洲人的混合。受人口统计学和一系列社会因素的影响，这三个大陆群体在整个大陆上发生了不同程度的混合。这种可变的人口混合对整个大陆人口的遗传构成产生了重大影响。
- 有四个因素对西半球目前的基因构成产生了显著影响：欧洲人到达时的可变的本地人口密度、欧洲移民到特定地理区域的程度、新世界某些地区参与非洲奴隶贸易的程度，以及土著人、欧洲人和非洲人在非洲大陆的融合程度。
3.Question/Gap:
- 群体遗传学分析主要集中在美国或伊比利亚美洲的孤立地区，很少试图去探索整个西半球的遗传多样性。
- 这些文献还经常显示出不同的研究方法。
4.Aims, Novelty/Significance:
(1)Aims:
- 总结拉美地区的人口历史，重点介绍了影响历史融合的一些社会因素，并根据遗传数据回顾了整个西半球祖先的主要模式。
(2)Novelty:
- 为了促进这些略有分歧的文献之间的和睦，作者在一个共同的历史叙述的背景下回顾了整个西半球的遗传祖先研究。
(3)Significance:
- 了解美洲的遗传多样性具有一系列的进化、人类学和生物医学意义。
5.Approaches (major):
- Review
6.Predicted results (major results):
6.1 THE DEMOGRAPHIC HISTORY OF AMERICA
美洲大陆最初的定居发生于最后一次冰河期结束时：由从东北亚迁徙过来的人穿过白令吉亚进入阿拉斯加；从北美洲的西北端来的人向南扩散，到达火地岛（南美洲的南端）。欧洲人到来时，土著人口的总规模数应该在几千万人左右，且不同大陆间的土著人口数量也差异巨大。
哥伦布1492年对巴哈马群岛的造访引发了欧洲人的移民潮，最初主要是来自西班牙和葡萄牙的移民，他们在加勒比海和沿海内陆建立了一系列殖民地。
在殖民时期早期，西班牙人和葡萄牙就开始向美洲引进非洲奴隶，并随着当地人口的崩溃而获得了强大的推动力（大约90%的美洲土著人口在欧洲人到来后死亡）。
十九世纪废除奴隶贸易，中断了非洲向新世界（拉丁美洲）的大规模黑奴流入。但在此期间，来自欧洲的大量移民继续向拉美大陆各地迁入并定居，这些人主要定居在北美，美国是他们的主要目的地。独立后，数百万欧洲人也定居在伊比利亚美洲，特别是南美洲南部（包括智利、阿根廷和乌拉圭）和巴西。他们主要来自西班牙和葡萄牙，较小的一部分来自意大利和德国。
时至今日，北美（尤其是美国）仍然是移民的主要接受国，而自二十世纪初以来，而伊比利亚美洲的移民自20世纪初以来已逐渐减少。
6.2 HISTORICAL ADMIXTURE IN THE NEW WORLD
美洲土著人与大量欧洲人和非洲人的相遇为非洲大陆的广泛融合创造了机会。这种人口混合的程度受到地理、人口迁移时间和规模以及一系列社会因素的影响，这些因素最终影响了整个美洲大陆的遗传多样性模式。
在伊比利亚-美洲的殖民化进程中，西班牙人把土著人口当成是财富的来源（统治、人口混合、压榨劳力）。而在英国-美洲的殖民化进程早期，英国人在土地财产和使用方面与土著人发生了尖锐的冲突。美国独立后继续推行这一政策，美国的西部扩张往往伴随着土著人被大量屠杀或被迫流离失所，以便被欧洲移民取代。可以说，与伊比利亚美洲相比，英属美洲的欧洲人与非欧洲人之间存在着更为明显的社会障碍，阻碍了人种之间的混合。
6.3 THE GENETIC DIVERSITY OF AMERIC
(1)Geographic Variation in Ancestry
- 祖先感知数据与历史记录具有广泛一致性。
- 部分外貌是遗传的，并且可能是祖先感知的重要决定因素。
(2)Genetic Ancestry in European Americans and African Americans
- 在美国和伊比利亚美洲，“欧洲裔美国人/白人”和“非洲裔美国人/黑人”之间的遗传祖先存在显著差异。
(3)Subcontinental Ancestry
- mtDNA数据提供了伊比利亚-美洲种群的土著祖先成分的早期推断实例，在该数据中单倍型频率与附近现有的土著种群最为相似。
- 随后在中美洲和南美洲的人群中进行的常染色体标记调查表明，这些人口的祖先与居住在近邻的土著关系最密切。
(4)Sex Bias in Admixture
- 历史研究证明，伊比利亚-美洲殖民地的混合血统带有强烈的性别偏见，这与欧洲男性更多地移民到美洲，以及他们在社会中的主导地位有关。
- 在美洲大陆以外的人群中也发现了类似的混合性别偏见，这表明在美洲起作用的社会和人口力量在近代人类历史中并不是一个孤立的案例。
(5)Special Populations
7.Pitfuls & alternative approaches/remaining questions:
- 美洲的殖民历史也产生了长期的社会经济影响，对公共卫生产生了重要影响。一个突出的问题是财富与欧洲血统的联系。
- 从遗传学的角度来看，环境变量很可能与疾病相关的遗传变异相互作用，但迄今为止，有关基因组多样性及其在疾病易感性中的作用的研究一直偏向欧洲血统的人们。因此，对美洲人群遗传多样性进行更广泛的表征，以及进一步分析遗传和社会经济因素对疾病易感性的相互作用，是优化未来在利用基因组信息的医疗保健方法领域的实施重点。
七、2018年——拉美外表的逆向祖先和土著祖先印记（Nature Communications）
1.Title:
八、2018年——牙齿形态变异和大陆血统推断（Am J Phys Anthropol）
1.Title:
Variation in dental morphology and inference of continentalancestry in admixed Latin Americans
九、2019年——肤色GWAS（Nature Communications）
1.Title:
2.Background:
-
在动物模型中已经鉴定出数百种涉及色素沉着的基因，其中一些基因的突变会导致罕见的人类色素沉着紊乱。
-
最近对非欧洲人群的分析表明，存在其他色素沉着变异，强调了更广泛的人群表征的重要性，以便获得人类色素沉着变异的遗传结构的完整图谱。
-
美洲原住民与东亚人有着密切的联系。
3.Question/Gap:
-
有人认为色素沉着的进化可能是通过某种形式的选择来形成的。
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有人认为欧亚西部人眼睛和头发颜色的变化可能是自然选择对皮肤色素沉着的副产品。还有人提出，人类的色素沉着变化可能已受到性选择或频率依赖性选择形式的影响。
4.Aims, Novelty/Significance:
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某些色素沉着基因座的选择信号在欧洲人和东亚人之间仅部分重叠，这表明，在欧亚大陆的西部和东部，皮肤色素沉着的变异可能在某种程度上是独立进化的。
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在影响欧洲人色素沉着的基因组区域中，仅限于东亚的OCA2和MC1R变异已被证明对该地理区域人群的皮肤色素沉着有影响。在这两个基因上不同的等位基因会影响欧亚大陆西部和东部的皮肤色素沉着这一事实，与这两个地区较浅肤色的进化趋同一致。
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对东亚人群色素沉着的进一步分析对于研究欧亚大陆较浅皮肤色素沉着的遗传结构和进化具有特殊意义。
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我们的发现突出了拉丁美洲人色素沉着表型的复杂遗传结构，在OCA2/HERC2和GRM5/TYR区域有多个基因区域和多个独立的变体，以及一些上位性相互作用，影响色素沉着变化。
5.Approaches (major):
- 利用GWAS研究了6000多名拉丁美洲人的色素沉着情况，其中大多数人都有较高的美洲土著血统。
- 外观检查：眼睛颜色分为五个类别、头发颜色分为四个类别、MI指数用于肤色定量、虹膜照片的RGB进行眼睛定量
- PLINK v1.9、SHAPEIT2、IMPUTE2
- MFSD12的免疫组织化学
6.Predicted results (major results):
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在12个基因组区域发现了18个关联信号：包括一个新的皮肤色素沉着基因座（10q26）和三个新的眼睛色素沉着基因座（1q32、20q13和22q12）。
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在11q14和15q13区域（分别包含GRM5/TYR和HERC2/OCA2基因）存在多个独立的关联信号，以及独立关联的等位基因之间的几种上位相互作用。
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在19p13区域，MFSD12基因座上的Y182H错义变体（仅在东亚人和美洲土著人中常见）与皮肤色素沉着的关联最强，MFSD12与非洲人皮肤色素沉着相关。
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Y182H变异的频率与太阳辐射强度相关，推断MFSD12在东亚地区可能是在从欧洲人分裂出来之后被选择的。
7.Pitfuls & alternative approaches/remaining questions:
- 没有检测到与旧大陆人群色素沉着变化相关的一些其他变体。
十、2021年——面部形态变异位点VPS13B鉴定（Science Advances）
参考：文燕师姐的简书
1.Title:
2.Background:
- 由于其进化、生物医学和法医学意义，人们对人类面部变异的遗传基础的表征越来越感兴趣。
3.Question/Gap:
- 迄今为止，已有九个GWAS研究报告了约50个与人类面部特征相关的遗传基因座，但是只有大约12个基因座在能够在其他的研究中显示出显著的关联信号。
- 除了随机变异外，独立GWAS研究结果的有限重叠可能与各种方法学和生物学因素有关，包括不同人群面部变异的不同遗传结构。
4.Aims, Novelty/Significance:
(1) Aims：
- 表征拉丁美洲人面部特征的遗传基础。
(2) Novelty:
- 确定了32个影响面部特征的基因区域，例如鼻子、嘴唇、下巴、和额头形状等，其中9个是全新的发现，而其它的则利用先前有限的证据验证了有关基因。
- 在这项研究中发现的新发现的基因之一是VPS13B，它影响了鼻子的指向性。实验表明，该基因影响小鼠的鼻子结构，这表明在远缘哺乳动物物种中广泛共享的遗传基础。
(3) Significance:
- 这样的研究可以提供基本的生物医学见解，并帮助我们了解人类的进化方式；
- 可以帮助理解决定面部特征的发育过程，这将有助于研究人员研究导致面部异常的遗传疾病;
- 这些结果也有助于理解人类和其他物种面部外观的演变。
5.Approaches (major):
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2D人脸图像：6000多个样本、59个面部形态表型——GWAS：9,000,000个SNPs。
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研究将来自6000多名研究参与者的遗传信息与他们面部形状的特征进行了比较，并通过对参与者面部照片中的照片进行了59次测量，包括脸部器官间距离、角度和设定点之间的比率等进行了量化。
6.Predicted results (major results):
6.1 GWA analyses
- 59个面部形态表型中，32个表型与32个独立基因座显着关联，每个性状的显著基因座为1-6个，是迄今为止报告的面部形态基因座数量的两倍以上（从11到23）。
- 面部形态基因座显著富集在颅面发育过程相关的调控区域，而非其他组织中（比如骨骼或者胚胎发育。
6.2 Integration of face profile GWAS hits with the literature
- 在32个表现出显著表型关联的区域中，有24个区域有大量文献支持（主要涉及颅面形态）。
6.3 Regulatory annotation enrichment analysis
- GWAS命中的index SNP主要出现在非编码区域
- 在颅面特异性增强子中观察到的SNP富集表明，这些区域在面部发育中起着特定的调节作用，而不是广泛参与骨骼生物学或胚胎发育。
- 胚胎晚期和早期胎儿发育的基因表达调控对非病理性成人面部形态的影响最大。
6.4 Association in 1p12 involves SNPs in a region with evidence of adaptive introgression from archaic humans
- 1p12基因组区域以前曾被报道与外耳和面部的特征有关，本文是第一次发现其与嘴唇厚度有关。此外，1p12的SNP也与人体测量特征和脂肪分布的GWAS有关。
- WARS2/TBX15基因区域在格陵兰因纽特人中显示出强烈的选择信号，推测与低环境温度的适应有关。
- 此外，1p12区域存在一小段古老的丹尼索瓦人渗入基因，该区域显著影响美洲印第安人的唇厚度。
6.5 Features of loci not significantly associated in previous face morphology GWASs
- 在本研究中显示关联的32个基因组区域中，有9个在先前的非病理性面部特征的GWAS中没有显示出全基因组显著关联。
- 在3q13.32中，位于IGSF11基因座位内含子区域的SNP与鼻子圆润度强关联，与小柱倾斜度suggestive关联。（index SNP为rs7633584）。
- 在7p21.1中，位于HDAC9基因座位内含子区域的SNP与小柱倾斜度强关联。
- 在7q31.31中，位于CPED1基因座位内含子区域的SNP与颌骨突出强关联。（index SNP为rs6950680）。
- 在8q22.2中，位于VPS13B基因座位内含子区域的597个SNP与小柱大小强关联。
- 剩余五个在欧洲荟萃分析中没有复制证据的基因座包括：与颅面发育潜在相关的基因和调控特征相关的基因。
6.6 Mouse follow-up of the VPS13B hit
- 面部形态基因座VPS13B在小鼠实验中同样被证实与面部形态相关，其解释了面部变化的11％。
7.Pitfuls & alternative approaches/remaining questions:
- 人类面部特征的可变遗传结构强调了对非欧洲人进行进一步研究的必要性，以便更全面地描述现代人类面部变化的遗传基础。
- 长期以来，自然选择被认为对人脸的进化起到了一定的作用。然而，到目前为止，很少有自然选择对对人脸形态学位点产生影响的基因组特征的证据。
